Les hormones métaboliques ouvrent une nouvelle voie contre la stéatohépatite associée à un dysfonctionnement métabolique

La stéatohépatite associée à un dysfonctionnement métabolique, une forme sévère de maladie du foie caractérisée par une accumulation de graisse, une inflammation et des lésions cellulaires, représente un enjeu majeur de santé publique. Sa prévalence mondiale ne cesse d’augmenter, avec des projections estimant qu’elle pourrait toucher plus de la moitié de la population d’ici 2040. Cette maladie, souvent liée à l’obésité et au diabète de type 2, peut évoluer vers une cirrhose, un cancer du foie ou une défaillance hépatique, avec un pronostic d’autant plus sombre que la fibrose est avancée.

Jusqu’à récemment, aucune thérapie spécifique n’existait pour traiter cette affection. Cependant, la situation a radicalement changé avec l’arrivée de traitements innovants ciblant les hormones métaboliques, initialement développés pour le diabète ou l’obésité. Parmi eux, le sémaglutide, un agoniste des récepteurs du GLP-1, a obtenu une approbation accélérée en 2025 pour les patients atteints de stéatohépatite avec fibrose modérée à avancée. Ce médicament, déjà utilisé contre le diabète et l’obésité, agit en réduisant l’appétit, en ralentissant la vidange gastrique et en améliorant la sensibilité à l’insuline, ce qui entraîne une perte de poids significative. Les essais cliniques ont montré que près de 63 % des patients traités par sémaglutide ont vu leur stéatohépatite disparaître sans aggravation de la fibrose, contre seulement 34 % sous placebo. De plus, une amélioration de la fibrose a été observée chez 37 % des patients sous traitement, contre 22 % dans le groupe témoin.

Les agonistes du GLP-1 ne sont pas les seuls à susciter l’intérêt des chercheurs. Les agonistes du récepteur du polypeptide insulinotrope dépendant du glucose, ou GIP, ainsi que les agonistes combinés GLP-1/GIP, comme le tirzépatide, montrent également des résultats prometteurs. Le tirzépatide, par exemple, a permis à plus de 60 % des patients de guérir de leur stéatohépatite sans aggravation de la fibrose, avec une perte de poids moyenne de 15 % après un an de traitement. Ces molécules agissent en régulant la glycémie, en réduisant l’apport calorique et en améliorant la fonction métabolique globale.

Une autre piste thérapeutique repose sur les agonistes combinés GLP-1 et glucagon, comme le survodutide ou le pemvidutide. Ces traitements exploitent les effets complémentaires des deux hormones : le GLP-1 réduit l’appétit et améliore la sensibilité à l’insuline, tandis que le glucagon augmente la dépense énergétique et favorise l’oxydation des acides gras dans le foie. Les essais cliniques ont démontré que ces agonistes doubles améliorent la stéatose hépatique, réduisent l’inflammation et atténuent la fibrose. Par exemple, le pemvidutide a permis à plus de 50 % des patients d’atteindre une résolution de leur stéatohépatite, avec une réduction supplémentaire de la fibrose chez près d’un tiers d’entre eux.

Les facteurs de croissance des fibroblastes, ou FGF, constituent une autre famille de molécules étudiées. Le FGF21, produit principalement par le foie et les tissus adipeux, régule le métabolisme des lipides et des glucides. Il réduit l’accumulation de graisse dans le foie, améliore la sensibilité à l’insuline et favorise la perte de poids. Des analogues du FGF21, comme l’efruxifermin ou le pegozafermin, sont actuellement testés en essais cliniques de phase 3. Les résultats préliminaires montrent une amélioration significative de la fibrose chez près de 40 % des patients traités, avec une bonne tolérance globale.

Outre ces approches hormonales, des stratégies de ciblage hépatique sont développées pour optimiser l’efficacité des traitements tout en limitant les effets indésirables. Par exemple, certaines molécules sont conçues pour se lier spécifiquement aux récepteurs présents à la surface des hépatocytes ou des cellules étoilées du foie, responsables de la fibrose. Ces techniques permettent une action plus directe et plus sûre sur les zones malades du foie.

Enfin, des thérapies combinant plusieurs mécanismes d’action sont à l’étude. L’idée est d’associer des agents agissant sur le métabolisme, comme les agonistes du GLP-1, à des molécules ciblant directement la fibrose ou l’inflammation hépatique. Cette approche pourrait permettre d’obtenir des résultats plus durables et plus complets, en traitant à la fois les causes et les conséquences de la maladie.

Ces avancées marquent un tournant dans la prise en charge de la stéatohépatite associée à un dysfonctionnement métabolique, offrant aux patients des solutions thérapeutiques là où il n’y en avait aucune il y a encore quelques années.

Sources utilisées

Source du rapport

DOI : https://doi.org/10.1007/s40005-026-00815-4

Titre : Emerging metabolic hormone therapeutics for metabolic dysfunction-associated steatohepatitis: incretin-based drugs, fibroblast growth factor analogs, and liver-targeting strategies

Revue : Journal of Pharmaceutical Investigation

Éditeur : Springer Science and Business Media LLC

Auteurs : Sukwoo Han; Jaehee Shin; Jae Cheon Kim; Dong Hee Na