CRISPR工具为呼吸道病毒感染提供新武器

呼吸道病毒感染是全球健康面临的重大挑战，每年有数十万人因流感病毒、呼吸道合胞病毒或SARS-CoV-2等病毒死亡。尽管疫苗和抗病毒药物发挥着关键作用，但其有效性可能因病毒快速进化和耐药性出现而受到限制。一种基于CRISPR技术的创新方法，能够直接针对病毒的遗传物质或其复制所需的细胞因子。

这种方法使用可编程酶，如针对RNA病毒的Cas13或针对DNA病毒的Cas9和Cas12，能够切割特定的病毒序列。在实验室中，对人类肺细胞培养物和动物模型的研究表明，这些工具能够降低流感或SARS-CoV-2的病毒载量。例如，将Cas13a以信使RNA的形式注射到小鼠或仓鼠的肺部，通过鼻腔或气溶胶途径给药后，能够显著减少病毒数量。

这项技术的一个主要优势在于其快速适应能力。通过针对病毒基因组中保守区域（即不易发生突变的区域），研究人员降低了病毒逃逸的风险。此外，同时使用多个RNA导向序列可以针对基因组的多个部分，从而使耐药性的出现变得更加困难。这种被称为多重化的策略已在对抗SARS-CoV-2的多种变异株中证明了其有效性，并可能扩展到其他呼吸道病毒。

然而，将CRISPR工具直接递送到肺部仍面临挑战。病毒载体（如腺病毒）能实现酶的长期表达，但可能引发免疫反应或在运输遗传物质时存在尺寸限制。相比之下，脂质纳米颗粒提供了更灵活的解决方案。它们能够实现暂时性表达，适用于急性感染，并且可以通过气溶胶方式给药。最近的研究已证明其能够有效地将编码Cas13的信使RNA递送到小鼠肺部，具有良好的耐受性并显著降低病毒载量。

CRISPR的另一个优势是能够调节参与病毒感染的细胞因子。例如，通过阻断猫蛋白酶L的表达（SARS-CoV-2进入细胞所需的一种酶），可以在不直接针对病毒的情况下减少感染。这种方法的优点在于能够降低耐药性风险，因为它针对的是保守的细胞机制，而非不断变化的病毒序列。

剩余的挑战包括优化递送方式，以避免纳米颗粒被黏液或肺部防御机制捕获，以及最小化不良反应，如针对CRISPR酶或递送载体的免疫反应。卫生监管机构还要求在临床应用前提供关于疗法在体内分布、持久性和长期安全性的可靠数据。

未来，将CRISPR技术与快速测序方法相结合，可能实现实时个性化疗法。通过分析患者体内病毒的基因组，可以定制RNA导向序列，精确针对感染的病毒株。此外，预先设计的导向序列库可以被储存并快速部署，以应对疫情爆发，为新兴病毒提供即时应对。

最后，CRISPR可以与其他方法（如抗微生物肽或抗体）结合使用，以增强治疗效果。这种组合不仅可以治疗病毒感染，还可以减少抗生素的使用，从而限制细菌耐药性的出现。随着递送、安全性和监管方面的不断进步，基于CRISPR的疗法可能不久将成为对抗呼吸道感染的重要武器。

Sources utilisées

Source du rapport

DOI : https://doi.org/10.1007/s44370-026-00045-0

Titre : CRISPR-based therapeutics to combat respiratory viral infections

Revue : Discover Viruses

Éditeur : Springer Science and Business Media LLC

Auteurs : Piyush Baindara; Roy Dinata